固體制劑車間GMP驗證要點

1.       文件類

1.1. 質(zhì)量風險管理文件

1.1.1.        工藝驗證前的風險管理、工藝驗證后的風險回顧。

1.1.1.1.  驗證的參數(shù)是否基于風險項目點。

1.1.1.2.  物料存放、運轉(zhuǎn)是否具有防止污染交叉污染混淆措施。

1.1.1.3.  固體制劑應(yīng)對物料粒度、制粒參數(shù)、總混參數(shù)、壓片壓力、速度、內(nèi)包熱合溫度等進行風評。

1.1.1.4.  相關(guān)測量儀器儀表的準確度確認，應(yīng)在風評文件中體現(xiàn)。如溫度顯示或記錄的數(shù)值可信程度，檢查中可追蹤儀器儀表的計量確認文件。

1.1.1.5.  中間產(chǎn)品分析方法是否經(jīng)過確認，特別是驗證中新增加的檢驗項目，其檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。

1.1.1.6.  產(chǎn)品批量與設(shè)備的適應(yīng)性評估。

1.1.1.7.  風險評估中應(yīng)包括以前的偏差。

1.1.2.        設(shè)備驗證的風險管理。

1.1.2.1.  設(shè)備驗證應(yīng)按URS、DQ、IQ、OQ、PQ進行。

1.1.2.2.  設(shè)備的權(quán)限管理，保證控制人員級別不同權(quán)限不同。

1.1.2.3.  設(shè)備四Q確認中應(yīng)能與工藝過程參數(shù)相適應(yīng)，對工藝參數(shù)中需要設(shè)備控制的項目均應(yīng)確認。

1.1.3.        清潔驗證的共線生產(chǎn)風險評估。

1.1.3.1.  明確共線生產(chǎn)品種。

1.1.3.2.  共線風險采取的措施。

1.1.3.3.  除共線設(shè)備，還特別注意共用容器、工具的區(qū)別使用。

1.1.3.4.  相應(yīng)的驗證方案。

1.2. 工藝驗證文件

1.2.1.        工藝驗證的目的應(yīng)明確。

1.2.2.        工藝驗證中應(yīng)確認關(guān)聯(lián)的前期確認完成情況，如設(shè)備應(yīng)完成OQ，公用系統(tǒng)（水、氣、空調(diào)）應(yīng)完成驗證，潔凈區(qū)環(huán)境應(yīng)定級完成。

1.2.3.        儀表的確認應(yīng)首先完成，計量器具臺帳、計量追蹤。

1.2.4.        檢查上述文件之間的時間邏輯順序，不得出現(xiàn)時間沖突現(xiàn)象。

1.2.5.        相應(yīng)的工藝規(guī)程、BPR、SOP均應(yīng)修訂完成。

1.2.6.        對比工藝處方、工藝過程與注冊處方工藝過程的一致性。

1.2.7.        相應(yīng)的標準應(yīng)完善，如成品標準、中間產(chǎn)品標準、原輔料標準。

1.2.8.        相應(yīng)的檢驗操作規(guī)程應(yīng)均制定完畢。

1.2.9.        工藝驗證中取樣計劃應(yīng)明確，取樣量、取樣點應(yīng)明確。特別是終混取樣過程應(yīng)具有可操作性。取樣工具應(yīng)具備。

1.2.10.    取樣后樣品的存放方式、存放地點、存放記錄均應(yīng)明確。

1.2.11.    驗證方案與驗證報告的一致性。

1.2.12.    驗證報告中原始數(shù)據(jù)收集情況檢查。

1.2.13.    驗證數(shù)據(jù)與方案中設(shè)定參數(shù)對比檢查，同時對比工藝規(guī)程、BPR、SOP三者一致性。

1.2.14.    驗證過程中是否存在與方案有偏離的過程，未達到驗證要求的數(shù)據(jù)是如何處理的。

1.2.15.    對驗證方案的培訓是如何進行的，檢查培訓記錄或提問驗證過程一些細節(jié)問題。

1.2.16.    工藝驗證過程中應(yīng)注意以下方面：

1.2.16.1.         處方的一致性，法規(guī)符合性。

1.2.16.2.         外加輔料是如何計算的。

1.2.16.3.         包衣材料是如何計算的。

1.2.16.4.         粘合劑的計算方式，特別是乙醇濃度計算。

1.2.16.5.         有沒有單件鑒別取樣、檢測。

1.2.16.6.         粉碎目數(shù)的控制、檢測方式。

1.2.16.7.         稱量過程的復核手段，不應(yīng)存在差錯風險。

1.2.16.8.         稱量數(shù)據(jù)的記錄，最好有即時打印功能。

1.2.16.9.         稱量前后物料的存放、保管如何控制。

1.2.16.10.     濕法制粒過程中一次制粒量與生產(chǎn)設(shè)備的容量的確認。

1.2.16.11.     濕法制粒粘合劑的溫度，是常溫還是固定溫度。

1.2.16.12.     烘房干燥厚度控制，時間控制，溫度控制。

1.2.16.13.     流化床干燥過程的進風量、進風溫度、物料溫度、干燥時間，終點水分控制。

1.2.16.14.     全部干燥過程的水分應(yīng)跟蹤記錄，最后一次水分應(yīng)多點取樣，證明一致性。

1.2.16.15.     濕整粒與干整粒過程孔徑與速度的控制。

1.2.16.16.     終混時間與轉(zhuǎn)速應(yīng)明確規(guī)定。

1.2.16.17.     終混過程的梯度取樣，取樣點應(yīng)多點分布，最不易混合點應(yīng)明確，并作為取樣點。

1.2.16.18.      考察終混均勻性（含量、水分、性狀），其中顆粒特性的檢測，如：粒度分布、松密度、緊密度、休止角。

1.2.16.19.      根據(jù)松密度確認批量與設(shè)備的相適應(yīng)性。

1.2.16.20.      含量均勻度的標準設(shè)定，應(yīng)適當不能過松。

1.2.16.21.      壓片機、充填機的模具與在工藝規(guī)程中明確規(guī)定，如壓片用多少毫米沖頭，膠囊充填用幾號模具。

1.2.16.22.      壓片過程中應(yīng)有檢測金屬粒子的能力，金檢機檢測能力應(yīng)每班確認。

1.2.16.23.      壓片與充填的速度應(yīng)明確規(guī)定，同時應(yīng)驗證壓片壓力與速度范圍和兩者之間的交叉關(guān)系，驗證范圍的合理性。每個階段所壓出的產(chǎn)品應(yīng)檢測溶出度、硬度或脆碎度等項目。

1.2.16.24.      壓片、充填過程對每個沖頭穩(wěn)定性驗證的取樣應(yīng)有方法，應(yīng)連續(xù)至少取一個壓片周期的素片檢測重量差異。

1.2.16.25.      包衣過程包衣液的配制后應(yīng)有存放時間規(guī)定。

1.2.16.26.      包衣過程包衣鍋轉(zhuǎn)速、片床溫度、進風溫度、進風量、出風量、蠕動泵轉(zhuǎn)速、筒內(nèi)壓力、包衣時間均應(yīng)有明確的規(guī)定。

1.2.16.27.      內(nèi)包裝過程中應(yīng)驗證熱合溫度、上加熱板溫度、下加熱板溫度、壓縮空氣壓力、沖裁速度。

1.2.16.28.      內(nèi)包必須要確認密封性，通過密封性檢測儀確認。

1.2.16.29.      首件復核過程的控制。

1.2.16.30.      驗證應(yīng)經(jīng)過培訓。

1.3. 設(shè)備驗證文件

1.3.1.        設(shè)備驗證應(yīng)按四個階段開展。

1.3.2.        設(shè)備資料應(yīng)齊全，其中包括設(shè)備合格證、說明書、URS、驗收記錄、操作規(guī)程、維護規(guī)程等。

1.3.3.        設(shè)備驗證應(yīng)基于風險評估的基礎(chǔ)之上，設(shè)備驗證的項目與風險評估相一致。

1.3.4.        粉碎設(shè)備的粉碎方式與產(chǎn)品能否相適應(yīng)，如熱敏物質(zhì)應(yīng)用氣流粉碎方式；粉碎設(shè)備的除塵方式應(yīng)能保證粉塵盡可能受到控制。

1.3.5.        粉碎的加料方式與除塵罩應(yīng)相適應(yīng)。

1.3.6.        粉碎機應(yīng)注意排風、除塵相關(guān)的評估，是否存在倒灌風險。建議廠房最低壓差點監(jiān)測與外界壓差，以防廠房相對大氣壓負壓。

1.3.7.        稱量設(shè)備（稱量棚）的自凈能力應(yīng)在驗證文件中體現(xiàn)。（同時注意同一時間段內(nèi)稱量區(qū)里只能有一種物料）

1.3.8.        稱量設(shè)備的流向測試應(yīng)符合要求。

1.3.9.        稱量設(shè)備的過濾單元的管理，初始壓差的情況，應(yīng)根據(jù)壓差定期更換或使用時間定期更換，應(yīng)注意初始風速與壓差的關(guān)系，設(shè)定初始壓差時應(yīng)最好明確風速。

1.3.10.    濕法制粒中，主藥與輔藥加入方式或順序應(yīng)有明確規(guī)定，特別是主藥含量小的產(chǎn)品。

1.3.11.    濕法制粒應(yīng)驗證制粒終點的判斷方式。

1.3.12.    濕法機的保護氣、冷卻水可能與藥品接觸，是否存在風險。

1.3.13.    整粒機可能產(chǎn)生的金屬粒子風險評估確認。

1.3.14.    烘房干燥的均勻性驗證必須要確認，水分均勻性確認。

1.3.15.    烘房溫度分布應(yīng)進行確認，溫度顯示與實際應(yīng)一致，溫度控制方式。

1.3.16.    流化床的水分均勻確認、抖袋材質(zhì)的確認。

1.3.17.    流化床溫度控制、進風量控制、空氣過濾器管理（過濾器型號、壓差、更換記錄、現(xiàn)場標識）。

1.3.18.    終混機轉(zhuǎn)速的確認（顯示轉(zhuǎn)速與實際轉(zhuǎn)速應(yīng)一致），設(shè)備計時確認。

1.3.19.    終混機安全保護措施。

1.3.20.    終混產(chǎn)量與設(shè)備相適應(yīng)性。

1.3.21.    終混機轉(zhuǎn)速與實際轉(zhuǎn)速一致性確認。

1.3.22.    壓片、充填機速度確認、裝量差異的控制手段。

1.3.23.    應(yīng)對壓片或顆粒灌裝前進行金屬粒子檢測機檢測能力的確認。

1.3.24.    包衣機的鍋內(nèi)負壓、轉(zhuǎn)速、進風溫度、片床溫度、進風量控制及空氣過濾器管理。

1.3.25.    內(nèi)包裝的密封性檢測手段。

1.3.26.    驗證應(yīng)經(jīng)過培訓。

1.4. 清潔驗證文件

1.4.1.        清潔驗證文件，應(yīng)基于清潔驗證評價及設(shè)備共線風險評估的基礎(chǔ)之上。

1.4.2.        驗證文件中應(yīng)明確驗證原因，驗證目的。

1.4.3.        驗證前應(yīng)明確大清場與小清場關(guān)系。

1.4.4.        清潔規(guī)程中應(yīng)明確清潔方式，清潔溶劑，清潔評價方法。

1.4.5.        清潔驗證取樣點應(yīng)為最難清潔部位。

1.4.6.        清潔驗證中應(yīng)對不同材質(zhì)的產(chǎn)品的取樣回收率進行確認，應(yīng)請化驗室協(xié)助驗證。

1.4.7.        取樣點的編號應(yīng)具有唯一性。

1.4.8.        殘留限度檢測方法應(yīng)經(jīng)過確認。（分析方法與取樣方法均應(yīng)需要確認。）

1.4.9.        清潔驗證需要做待清場周期驗證，設(shè)備清潔存放周期驗證。

1.4.10.    驗證應(yīng)經(jīng)過培訓。

1.5. 中間產(chǎn)品貯存期驗證

1.5.1.        主要驗證目的是確認中間產(chǎn)品儲存時間。

1.5.2.        取樣的中間產(chǎn)品存放方式應(yīng)與大生產(chǎn)存放方式一樣。

1.5.3.        主要考察微生物、中間產(chǎn)品水分及正常檢查指標。

1.6. 工作服清潔驗證

1.6.1.        驗證工作服清潔后存放時間、存放方式、運轉(zhuǎn)方式、清洗周期。

1.7. 傳遞窗自凈效果驗證

1.7.1.        驗證傳遞窗自凈效果，確認風淋時間。

2.       操作規(guī)程類

2.1. 崗位類操作規(guī)程分為設(shè)備操作規(guī)程、設(shè)備維護規(guī)程、崗位操作規(guī)程（設(shè)備清潔規(guī)程可包含在崗位操作規(guī)程中）

2.2. 車間內(nèi)部應(yīng)有公用操作規(guī)程，確保公司未詳細規(guī)定的操作在車間內(nèi)部有明確規(guī)定，如車間物品的編號，公司未有明確規(guī)定，但是車間應(yīng)有規(guī)程規(guī)定。

2.3. 對于每個崗位的多個操作規(guī)程之間的參數(shù)統(tǒng)一應(yīng)作為一項檢查重點。如設(shè)備操作規(guī)程中規(guī)定溫度范圍，崗位操作規(guī)程中應(yīng)為同樣的范圍。

2.4. 規(guī)程規(guī)定的操作要求，應(yīng)有記錄，記錄應(yīng)與規(guī)程規(guī)定的頻次一致。

2.5. 清潔規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定清潔后的物品應(yīng)干燥存放。

2.6. 清潔后的管道兩端應(yīng)用潔凈塑料袋扎口存放。

2.7. 操作人員或管理人員對規(guī)程規(guī)定內(nèi)容應(yīng)熟悉，能明確表達出來。

2.8. 最全面的應(yīng)將所有物品制定管理規(guī)程。

2.9. 規(guī)程、記錄、現(xiàn)場、人員回答應(yīng)一致，四位一體的概念。

2.10.  規(guī)程的制定應(yīng)能符合實際情況，應(yīng)能實施。不能出現(xiàn)邏輯錯誤。

2.11.  規(guī)程制定后或變更后應(yīng)得到培訓，有相應(yīng)培訓記錄。

2.12.  現(xiàn)場規(guī)程及記錄應(yīng)是最新版本。

3.       批生產(chǎn)記錄

3.1. 批記錄的制定應(yīng)參照制定好的工藝規(guī)程，要保證相關(guān)參數(shù)與工藝規(guī)程一致與崗位操作SOP一致。

3.2. 產(chǎn)品生產(chǎn)操作的全過程均應(yīng)在批記錄中體現(xiàn)。

3.3. 所有生產(chǎn)過程中收集的數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄在批生產(chǎn)記錄（包括批包裝記錄）中。

3.4. 所有的檢測數(shù)據(jù)，以設(shè)備自動打印為優(yōu)先。并應(yīng)將打印記錄附在批記錄中。

3.5. 對于熱敏打印的憑條應(yīng)減少使用，如附記錄應(yīng)復印后，原件、復印件一并附入。

3.6. 批記錄印刷、保管、領(lǐng)用、發(fā)放均應(yīng)受控。

4.       現(xiàn)場

4.1. 原輔料暫存間

4.1.1.        原輔料應(yīng)上鎖管理

4.1.2.        原輔料存放間溫度應(yīng)受控，最好濕度也受控。

4.1.3.        原輔料帳物卡要一致。

4.1.4.        原輔料的包裝應(yīng)為原包裝，如沒有原包裝，應(yīng)確保有相應(yīng)標簽及相關(guān)要求的內(nèi)容如批號、名稱等。

4.1.5.        原輔料物料不能直接放在地方。

4.1.6.        物料要分類存放，液體原輔料與固體原輔料最好分開存放。

4.1.7.        存放間的衛(wèi)生要符合要求。

4.2. 一般區(qū)潔具間

4.2.1.        潔具應(yīng)標識存放。

4.2.2.        潔具與現(xiàn)場用途應(yīng)相適應(yīng)。

4.2.3.        潔具間上水、下水應(yīng)有標識。

4.3. 物流通道

4.3.1.        一般區(qū)物流道與人流道應(yīng)分開。

4.3.2.        原輔包材進入最好與成品出分開。

4.3.3.        一般區(qū)物流道進出處應(yīng)有防蟲、防老鼠措施。

4.3.4.        一般區(qū)物流道最少應(yīng)有兩道門，能互鎖。

4.3.5.        一般區(qū)物流道如有可能應(yīng)安裝攝像頭。

4.3.6.        一般區(qū)物流道應(yīng)上鎖或從外面不能打開。

4.3.7.        進入潔凈區(qū)的物流道應(yīng)能互鎖。

4.3.8.        物料進入潔凈區(qū)應(yīng)受控，有凈化措施。

4.3.9.        進入潔凈區(qū)的物流應(yīng)有明確指示或物理間隔，保證人員不能從外界進入。

4.3.10.    潔凈區(qū)緩沖間應(yīng)有互鎖裝置。

4.4. 人流

4.4.1.        應(yīng)有外來人員指導。

4.4.2.        應(yīng)有消防逃生圖。

4.4.3.        應(yīng)有外來人員物品存放柜。

4.4.4.        人員凈化設(shè)施如洗手池、水龍頭數(shù)量應(yīng)足夠。

4.4.5.        人員進入潔凈區(qū)應(yīng)受控，有明確的規(guī)程規(guī)定人員凈化程序。

4.4.6.        人流通道應(yīng)有人員凈化更衣指導圖。

4.4.7.        更鞋處應(yīng)有明確的物理隔離措施。

4.4.8.        潔凈區(qū)更衣室應(yīng)有明確的使用前與使用后工作服的存放區(qū)。

4.4.9.        手消毒時間應(yīng)明確可行。

4.4.10.    人員應(yīng)能清楚洗手步驟。

4.5. 粉碎

4.5.1.        粉碎現(xiàn)場應(yīng)有防止噪聲的防護用品。

4.5.2.        除塵裝置應(yīng)有效，布局合理。

4.5.3.        粉碎上料最好用真空上料。

4.6. 稱量

4.6.1.        稱量現(xiàn)場應(yīng)只存在一種物料。

4.6.2.        臺稱有校驗合格證書，日常有監(jiān)測程序，砝碼對應(yīng)該臺稱的原始值應(yīng)明確，臺稱應(yīng)水平。

4.6.3.        物料標簽應(yīng)牢靠，不應(yīng)有脫落的風險，否則會造成物料混淆，最好用全貼式標簽。

4.6.4.        稱量時應(yīng)區(qū)分工器具，API物料應(yīng)單獨使用稱量器具。

4.6.5.        稱量最好在稱量棚中進行，如果沒有應(yīng)有相應(yīng)的捕塵措施。

4.6.6.        稱量棚應(yīng)有過濾器更換標識，初始壓差。如果能標明初始壓差時的風速最佳。

4.6.7.        稱量過程應(yīng)有攝像監(jiān)控。

4.6.8.        稱量棚應(yīng)有明確的風速規(guī)定。

4.6.9.        稱量棚應(yīng)有流形測試標明安全區(qū)與非安全區(qū)。

4.6.10.    稱量好的物料，同一批應(yīng)存放在同一區(qū)域，并有標識。

4.7. 制粒

4.7.1.        制?，F(xiàn)場所用到的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過過濾，有過濾器更換卡。

4.7.2.        制?，F(xiàn)場應(yīng)有捕塵措施。

4.7.3.        制粒投料前應(yīng)有復核過程。

4.7.4.        涉及有機溶劑作為粘合劑的制粒應(yīng)在防爆區(qū)進行。

4.7.5.        制粒終點控制方式應(yīng)明確，是憑經(jīng)驗、固定時間、還是按扭矩電流作為終點。

4.7.6.        制粒設(shè)備內(nèi)部、底部的衛(wèi)生應(yīng)作為重點檢查。

4.7.7.        制粒間與外界相連的線管、水管、氣管的密封好，不泄漏點。

4.7.8.        粘合劑的溫度應(yīng)有明確規(guī)定，是常溫還是在某一溫度范圍內(nèi)，現(xiàn)場操作人員應(yīng)明確。

4.7.9.        現(xiàn)場操作人員應(yīng)知道主藥與輔藥加入順序。

4.7.10.    制粒相應(yīng)的其它參數(shù)，是干混合時間、制粒攪拌時間、切碎時間是人為控制還是程序控制，應(yīng)有明確，應(yīng)記載。

4.7.11.    濕整粒所用的篩網(wǎng)的管理，篩網(wǎng)目數(shù)，篩網(wǎng)斷裂檢查應(yīng)有措施。

4.8. 干燥

4.8.1.        烘房干燥與流化床干燥均應(yīng)保證與物料接觸的空氣是潔凈的，從外界進風的應(yīng)保證三級過濾分別為G4、F9、H13級別。從潔凈區(qū)進風的應(yīng)有高效過濾器H13。

4.8.2.        現(xiàn)場應(yīng)有過濾器更換卡，應(yīng)標明初始值與風速關(guān)系。

4.8.3.        烘房應(yīng)有明確的清潔方式，特別是布風板、換熱器、烘房頂部的清潔方法。

4.8.4.        烘房與流化床的溫度探頭應(yīng)經(jīng)過校驗，烘房應(yīng)做過溫度分布驗證。

4.8.5.        烘盤應(yīng)無卷邊，無衛(wèi)生死角。

4.8.6.        流化床干燥所用的過濾袋應(yīng)單品種專用。

4.8.7.        流化床的排風應(yīng)有止回裝置或有中效過濾袋并有管理規(guī)程。

4.8.8.        應(yīng)檢查流化床進風口的衛(wèi)生狀況、清潔方法，此處為難清潔部位。

4.8.9.        產(chǎn)品水分的檢測方法，水分儀的檢測方式應(yīng)一致。

4.8.10.    烘房與流化床的防爆要求與產(chǎn)品要求相適應(yīng)。

4.8.11.    流化床的在線清洗，操作人員能熟練掌握?，F(xiàn)場應(yīng)有相關(guān)的流程圖指導操作人員進行在線清洗操作。

4.9. 終混

4.9.1.        混合的物料體積應(yīng)為混合容積的1/3-2/3。

4.9.2.        混合時間應(yīng)明確，混合轉(zhuǎn)速應(yīng)明確。

4.9.3.        混合時桶的密封性應(yīng)良好，不應(yīng)出現(xiàn)物料泄漏現(xiàn)場。

4.9.4.        現(xiàn)場應(yīng)有安全控制措施。防止混合桶在旋轉(zhuǎn)時人到現(xiàn)場受到傷害。

4.9.5.        現(xiàn)場的管線應(yīng)與外界密封，壓差應(yīng)合格，如有可能應(yīng)有與外界有壓差表。

4.9.6.        如果現(xiàn)場下料的方式應(yīng)有防止粉塵擴散的措施。

4.9.7.        終混桶的清潔方法，現(xiàn)場操作人員應(yīng)明確。

4.9.8.        外加輔料的加入方式，加入控制應(yīng)明確。

4.10.  壓片

4.10.1.    操作人員應(yīng)明確了解片重范圍與計算方式，片重調(diào)節(jié)方法。

4.10.2.    壓片現(xiàn)場應(yīng)有金屬檢測裝置，金檢機應(yīng)有挑戰(zhàn)性檢測手段。

4.10.3.    壓片所用的壓縮空氣應(yīng)過濾。

4.10.4.    壓片間與外界的管線應(yīng)密封良好。

4.10.5.    壓片過程的上料建議用真空上料，可解決粉塵擴散。

4.10.6.    壓片過程的不合格應(yīng)有明確存放地點。

4.10.7.    壓片過程中檢測的產(chǎn)品不應(yīng)回收。

4.10.8.    壓片過程使用的檢測儀器應(yīng)經(jīng)過校驗，天平應(yīng)放置在天平臺上，應(yīng)水平，天平應(yīng)日常監(jiān)測。

4.10.9.    壓片間的壓差應(yīng)與潔凈走廊呈負壓。

4.10.10. 壓片機所用的模具應(yīng)有管理規(guī)程，模具應(yīng)放置在食用級別的油中保存，應(yīng)有臺賬和進出庫使用記錄。

4.10.11. 模具應(yīng)上鎖管理。

4.11.  包衣

4.11.1.    包衣間應(yīng)設(shè)計為防爆型，所有的電器應(yīng)防爆。

4.11.2.    包衣間進風系統(tǒng)應(yīng)有三級過濾，不應(yīng)從潔凈區(qū)取風，初效不應(yīng)在潔凈區(qū)更換。

4.11.3.    包衣所用的壓縮空氣應(yīng)過濾。

4.11.4.    包衣機頂部的衛(wèi)生與包衣鍋輪轂外的衛(wèi)生應(yīng)作為檢查重點。

4.11.5.    包衣機排風除塵應(yīng)進行確認，確保粉塵后到控制。

4.11.6.    排風系統(tǒng)應(yīng)有防止倒灌的措施。

4.11.7.    包衣液的配制應(yīng)有專門場所，包衣液配制后存放時間應(yīng)控制。

4.12.  膠囊充填

4.12.1.    膠囊充填間應(yīng)與潔凈走廊呈負壓。

4.12.2.    膠囊充填所用的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過過濾。

4.12.3.    膠囊充填間的除塵系統(tǒng)應(yīng)與操作間分開，除塵管道不應(yīng)對操作間的環(huán)境形成干擾。

4.12.4.    膠囊殼存放間應(yīng)有溫濕度控制，膠囊充填最好有單獨的濕度控制措施。

4.12.5.    膠囊充填過程顆粒加料方式最好用真空上料，可避免粉塵擴散。

4.12.6.    膠囊充填過程應(yīng)有吹空套裝置，生產(chǎn)過程液體石蠟應(yīng)在控制規(guī)程中明確規(guī)定，并與申報處方一致。

4.12.7.    膠囊充填過程裝量控制方式是手工還是自動。從生產(chǎn)線上取出的膠囊不應(yīng)回收。作為不合格品管理。

4.12.8.    裝量差異檢測過程應(yīng)考慮膠囊裝量差異對內(nèi)容物的影響。

4.12.9.    如果在制粒過程中有金屬顆粒帶入的風險應(yīng)在膠囊充填過程中加以控制，與壓片要求應(yīng)一致。

4.12.10. 膠囊的外觀檢查最好與膠囊充填離線檢查。

4.12.11. 離線檢查膠囊或片劑應(yīng)在安靜區(qū)域，不應(yīng)與噪聲大的操作相鄰。

4.13.  內(nèi)包裝

4.13.1.    內(nèi)包裝應(yīng)控制密封性，應(yīng)有密封性檢測儀。

4.13.2.    內(nèi)包裝不合格品的處理應(yīng)與公司不合格品管理規(guī)程一致，不合格品應(yīng)分類，對于產(chǎn)品質(zhì)量有提升幫助的不合格品應(yīng)計數(shù)回饋。

4.13.3.    批號、生產(chǎn)日期等信息的確定應(yīng)有首件復核過程。

4.13.4.    與藥品接觸的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過過濾。

4.14.  其它

4.14.1.    潔凈區(qū)潔具間

4.14.1.1.         潔具間潔具應(yīng)放置整齊，并分類存放，潔具間不得存在交叉污染。

4.14.1.2.          潔具間不得存放與潔具無關(guān)的物品，特別是與物料直接接觸的器具不應(yīng)存放在潔具間。

4.14.1.3.         應(yīng)特別注意潔具間的衛(wèi)生狀況。

4.14.1.4.         潔具間最好不存放或少存放消毒劑（特別是乙醇溶液）。

4.14.2.    夾層

4.14.2.1.         夾層所有與潔凈區(qū)相連的管道均應(yīng)密封。

4.14.2.2.         夾層的衛(wèi)生應(yīng)良好，不應(yīng)有施工垃圾存在。

4.14.2.3.         夾層應(yīng)受控，不得隨意進入，特別在潔凈區(qū)在生產(chǎn)時應(yīng)限制進入。

4.14.2.4.         進入夾層應(yīng)有管理規(guī)定。

4.14.3.    回風口

4.14.3.1.         回風口內(nèi)衛(wèi)生應(yīng)符合要求，回風口應(yīng)定期清潔。

4.14.3.2.         回風口處不應(yīng)的物品阻擋，應(yīng)有明確提示。

4.14.4.    潔凈區(qū)輔機房

4.14.4.1.         潔凈區(qū)的輔機房，衛(wèi)生狀況應(yīng)受要控制，定期清潔。

4.14.4.2.         輔機房與外界連接的管道應(yīng)重點關(guān)注。

4.14.4.3.         輔機房的壓差應(yīng)設(shè)置為最低值并高于外界。

4.14.4.4.         輔機房的送回風應(yīng)關(guān)注。

4.14.4.5.         潔凈電梯的送回風也應(yīng)關(guān)注。

5.       記錄

5.1. 記錄應(yīng)與操作規(guī)程或工藝規(guī)程要求一致。

5.2. 記錄要真實及時，不得有提前填寫現(xiàn)象。

5.3. 記錄的頁碼應(yīng)編號管理。

5.4. 記錄應(yīng)在現(xiàn)場。