ISO15378-2011藥品原始包裝材料-良好生產(chǎn)規(guī)范中文版

  

0 引言

0.1 通則

此ISO標準識別了GMP原則和為適用于藥品的初級包裝材料（即內(nèi)包裝材料/直接接觸藥品包裝材料，以下直接簡稱為藥包材，Seconday packaging materials 為外包裝材料/不直接接觸藥品的包裝材料）的QMS的規(guī)定要求。由于這些藥包材直接接觸藥品，在生產(chǎn)和控制這些材料的組織內(nèi)實現(xiàn)GMP原則對于患者使用藥品時的安全性來說十分重要。應(yīng)用GMP原則生產(chǎn)藥包材，應(yīng)確保達到藥廠的需求。

此ISO標準是針對藥包材的應(yīng)用標準，同時也包含了ISO9001：2000的要求。

此ISO標準的布局規(guī)定如下：

-1 正體字為直接從ISO9001：2000引用并未做改變的條款或子條款。

-2 斜體字為包含附件的有關(guān)直接的直接接觸藥品包裝材料的GMP要求。

-3 條款3包含GMP術(shù)語和定義，并在括號中列出來源。

 

ISO 9001：2000，質(zhì)量管理體系―要求

0.1 通則

采用QMS應(yīng)當(dāng)是組織的一項戰(zhàn)略性決策。一個組織QMS的設(shè)計和實施受不同需求、特定目標、所提供的產(chǎn)品、采用的過程、組織的規(guī)模和結(jié)構(gòu)的影響。統(tǒng)一的QMS結(jié)構(gòu)或文件并不是本ISO標準的目的。本ISO標準規(guī)定的QMS要求是對是對產(chǎn)品要求的補充?！白ⅰ笔菐椭斫饣蛘叱吻逵嘘P(guān)要求的參考信息。本ISO標準可用于組織內(nèi)部和外部各方（包括認證機構(gòu)）評價組織達到客戶，法規(guī)和組織自身要求的能力。在開發(fā)此ISO標準時已經(jīng)考慮ISO9000和ISO9004中所闡明的質(zhì)量管理原則。

 

此ISO標準關(guān)鍵目的是規(guī)定一個統(tǒng)一的針對藥包材的要求，包括一些來源于藥品GMP生產(chǎn)和控制等方面的特殊要求。

 

0.2 過程方法

本ISO標準鼓勵在建立、實施質(zhì)量管理體系和提高其有效性時采用過程方法，旨在通過以滿足客戶要求的方式來增加客戶滿意度。為使組織有效運行，必須確認和管理眾多相互關(guān)聯(lián)的活動。使用資源并實施管理，將輸入轉(zhuǎn)化為輸出的一個活動，可被可視為一個過程。通常一個過程的輸出可以直接形成下一過程的輸入。對組織內(nèi)的過程組成的系統(tǒng)的應(yīng)用，連同對這些過程的識別和相互作用，以及對這些過程進行的管理，可被成為過程方法。過程方法的一個優(yōu)勢是實現(xiàn)了對系統(tǒng)過程中單個過程的聯(lián)系以及過程的組合和相互作用的連續(xù)控制。早QMS中應(yīng)用過程方法時，此方法強調(diào)以下方面的重要性：理解并滿足要求；需要從增值的角度考慮過程；獲得過程績效和有效性的結(jié)果；和基于客戶的測量，持續(xù)改進過程。

 

圖1 所展示的以過程為基礎(chǔ)的QMS模式闡明了條款4-8所呈現(xiàn)的過程聯(lián)系。該說明顯示了在規(guī)定輸入要求時，客戶扮演著重要的角色。對客戶滿意的監(jiān)視要求評價組織是否已滿足其要求的感受的信息。

圖1的模式雖覆蓋了此ISO標準的所有要求，但沒有詳細說明各過程。

注：另外，PDCA方法可應(yīng)用與所有的過程，其可簡單的概述如下：策劃：按照客戶要求和組織方針，建立實現(xiàn)結(jié)果所必需的目標和過程；實施/做：實施過程；檢查：按照方針、目標和產(chǎn)品要求，監(jiān)視和測量產(chǎn)品和過程，并報告結(jié)果；處置：采取措施，以持續(xù)改進過程績效。

注：溝通過程的例子包括通信質(zhì)量有關(guān)的政策，管理評審，內(nèi)部質(zhì)量審核結(jié)果，糾正和預(yù)防措施。

5.6 管理評審

5.6.1 通則

最高管理者應(yīng)按策劃的時間間隔評審QMS，確保其持續(xù)適宜性，充分性和有效性。此評審應(yīng)包括評估改進的機會和體系變更的需求，包括對質(zhì)量方針和目標變更的需求。應(yīng)保持記錄。

 

5.6.2 評審輸入

評審輸入應(yīng)包括以下信息：

a.         審核結(jié)果；

b.         顧客反饋；

c.         過程績效和產(chǎn)品的符合性；

d.         糾正預(yù)防措施的狀況；

e.         以往評審的跟進措施；

f.          可能影響質(zhì)量體系的變更；

g.         更改建議;

h.         培訓(xùn)效果

 

5.6.3 評審輸出

評審輸出應(yīng)包括同以下方面有關(guān)的任何決定和措施；

a.         質(zhì)量管理體系和其過程有效性的改進；

b.         與客戶要求有關(guān)的產(chǎn)品的改進；

c.         需要的資源。

6 資源管理

6.1 資源提供

組織應(yīng)確定并提供以下方面所需要的資源：

a.         實施和保持質(zhì)量管理體系，并持續(xù)改進其有效性；

b.         以滿足客戶要求的方式增強顧客滿意度。

6.2 人力資源

6.2.1 通則

基于適當(dāng)?shù)慕逃?、培?xùn)，技能和經(jīng)驗，從事影響產(chǎn)品質(zhì)量工作的員工應(yīng)能夠勝任。

 

6.2.2 能力、意識和培訓(xùn)

組織應(yīng)：

a.         確定影響產(chǎn)品質(zhì)量工作的人員所需的能力；

b.         提供培訓(xùn)或其他措施來滿足這些需求；

c.         評價這些措施的效果；

d.         確保員工認識到所從事活動的相關(guān)性和重要性，及這些活動是如何影響對質(zhì)量目標達成情況的；

e.         保持適當(dāng)?shù)慕逃嘤?xùn)，技能和經(jīng)驗的記錄。

 

6.2.2.1 GMP培訓(xùn)

6.2.2.1.1 應(yīng)定期地進行額外的培訓(xùn)，包括適用的GMP意識和所有的影響產(chǎn)品質(zhì)量和QMS的程序和方針。如下：

a.污染和交叉污染的風(fēng)險；

b.如產(chǎn)品污染，對最終用戶/患者的潛在危害；

c.規(guī)定的程序、過程或規(guī)范/標準的任何偏差對客戶產(chǎn)品質(zhì)量或最終用戶的影響。

 

6.2.2.1.2 應(yīng)特別留意對從事無菌元件或隨后滅菌的元件制造的人員的培訓(xùn)。

6.2.2.1.3 應(yīng)提供微生物和粒子污染，及此類污染對患者潛在的風(fēng)險的特定的/崗位培訓(xùn)。

6.2.2.1.4 應(yīng)在規(guī)定的時間間隔進行額外的重新培訓(xùn)。

6.2.2.2應(yīng)對臨時工作人員進行培訓(xùn)或使其在經(jīng)過培訓(xùn)人員的監(jiān)督下工作。當(dāng)雇傭顧問進行質(zhì)量事項方面的建議時。

6.2.2.3 應(yīng)保持其資質(zhì)和所提供服務(wù)的記錄。

 

6.3 基礎(chǔ)設(shè)施

組織應(yīng)確定提供和維護為實現(xiàn)符合產(chǎn)品要求所需的基礎(chǔ)設(shè)施。使用時，基礎(chǔ)設(shè)施包括：

a.         建筑物，工作場所和相關(guān)的設(shè)施；

b.         過程設(shè)備（硬件、軟件）；

c.         支持性服務(wù)（如運輸和通訊）。

 

6.4 工作環(huán)境

組織應(yīng)確定和管理為達到符合產(chǎn)品要求需要的工作環(huán)境。

 

6.4.1 工作環(huán)境

6.4.1.1 如工作人員同藥包材或工作環(huán)境的接觸會對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，組織應(yīng)建立文件化的關(guān)于健康、清潔、著裝和進入人員的控制的要求。

6.4.1.2 如工作環(huán)境條件會對藥包材產(chǎn)生不利影響，組織應(yīng)規(guī)定合適的工作環(huán)境條件和建立一個對其進行有效監(jiān)視和控制的體系。

6.4.1.3 適當(dāng)時，應(yīng)建立特別條款并形成文件，用來控制污染的或可能被污染的藥包材，以避免污染其他藥包材、工作環(huán)境或人員。

 

6.4.2 潔凈區(qū)/室分級

應(yīng)按ISO14644-1對潔凈區(qū)/室進行分級，并按照-2、-3、-5或其他相當(dāng)?shù)臉藴时O(jiān)視/運行他們。潔凈室設(shè)計、建造和啟動見-2和-4.監(jiān)視可按照ISO14698-1和-2實施。

 

6.4.3 污染的風(fēng)險控制

組織應(yīng)確定并控制可能導(dǎo)致藥包材污染的風(fēng)險，例如：

a.         人員衛(wèi)生和健康；

b.         人員著裝、珠寶（包括耳釘?shù)龋┖突瘖y；

c.         抽煙、進食、咀嚼、飲料和私人藥物；

d.         廢棄物的管理和處置；

e.         微生物的污染。

 

6.4.4 蟲害控制：應(yīng)實施和保持一個有效地并形成文件的蟲害控制計劃。

 

6.4.5 公用設(shè)備（附屬設(shè)施）

6.4.5.1 應(yīng)評估所有公用設(shè)備（如空氣、氣體、蒸汽、水）對藥包材的潛在影響及任何相關(guān)風(fēng)險。應(yīng)保持記錄（4.2.4）。評估應(yīng)包括其他可能偶然的接觸藥包材的流體（如潤滑油、冷卻液、液壓油等）。根據(jù)風(fēng)險等級，應(yīng)考慮使用食用級別的流體。

6.4.5.2 需要時，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)耐L(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)，以最小化污染。應(yīng)特別留意回風(fēng)/再循環(huán)系統(tǒng)。

6.4.5.3 如用水直接接觸藥包材或是其原料或用于清潔直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，應(yīng)確定并控制其品質(zhì)。

 

6.5 保養(yǎng)活動

6.5.1 當(dāng)那些保養(yǎng)活動存在或缺少時將影響產(chǎn)品質(zhì)量時，組織應(yīng)文件化對其的要求（如對生產(chǎn)過程、系統(tǒng)和設(shè)備）。

6.5.2 應(yīng)保持此類保養(yǎng)記錄。

6.5.3 組織應(yīng)確?；A(chǔ)設(shè)施得到管理、操作、清潔，適當(dāng)時，按照GMP要求進行保持，以避免產(chǎn)品污染（包括使用的粒子和微生物控制）。

6.5.4 應(yīng)充分控制可能影響藥包材質(zhì)量的計算機系統(tǒng)的安裝、操作、保養(yǎng)、修改和安全性。

6.5.5 應(yīng)保持一套質(zhì)量關(guān)鍵設(shè)備和設(shè)施的技術(shù)文件。

 

7 產(chǎn)品實現(xiàn)

7.1 產(chǎn)品實現(xiàn)的策劃

組織應(yīng)策劃和開發(fā)產(chǎn)品實現(xiàn)所需要的過程。產(chǎn)品實現(xiàn)的策劃應(yīng)與QMS其他過程要求相一致。

產(chǎn)品實現(xiàn)策劃時，組織應(yīng)確定以下方面的內(nèi)容：

a.產(chǎn)品質(zhì)量目標和要求；

b.針對產(chǎn)品確認過程、文件和需求的資源；

c.針對產(chǎn)品所要求的驗證、確認、監(jiān)視、檢驗和試驗活動及產(chǎn)品接收標準；

d.為實現(xiàn)過程和產(chǎn)品滿足要求提供證據(jù)所需的記錄。

策劃的輸出形式應(yīng)以適合于組織的運作方式。

注1：對應(yīng)用與特定產(chǎn)品、項目或合同的質(zhì)量管理體系的過程（包括產(chǎn)品實現(xiàn)過程）和資源作出規(guī)定的文件可稱之為質(zhì)量計劃。

注2：組織也可以將7.3條款給出的要求應(yīng)用于產(chǎn)品實現(xiàn)過程的開發(fā)。

 

7.1.1 產(chǎn)品實現(xiàn)的策劃應(yīng)考慮到始終如一的生產(chǎn)出藥包材的要求。策劃也應(yīng)考慮到在一定條件下所需的取樣和留樣。

7.1.2 組織應(yīng)確保風(fēng)險管理過程包含在策劃和執(zhí)行產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程內(nèi)。應(yīng)保持記錄。

 

7.2 產(chǎn)品有關(guān)要求的確定

7.2.1 組織應(yīng)確定：

a.客戶規(guī)定的要求，包括對交付和交付后活動的要求；

b.客戶雖沒有明示，但規(guī)定用途或預(yù)期用途所必須的要求；

c.適用于產(chǎn)品的法律法規(guī)要求；

d.組織認為有必要的其他額外要求。

 

7.2.1.1 應(yīng)確定和文件化產(chǎn)品有關(guān)的要求，包括變更需要通知。

7.2.1.2 應(yīng)確定和文件化顧客要求以避免非授權(quán)使用廢棄的藥包材（包括樣品、印刷媒體、標簽）。

 

7.2.2 產(chǎn)品有關(guān)要求的評審

組織應(yīng)評審與產(chǎn)品有關(guān)的要求。應(yīng)在組織承諾提供客戶產(chǎn)品前執(zhí)行（如提交標書、接受合同或訂單的變更），并確保：

a.產(chǎn)品要求已得到確定；

b.不同于以往的合同或訂單要求得到解決；

c.組織有能力滿足規(guī)定的要求。

應(yīng)保持評審結(jié)果及評審后的行為的記錄。

當(dāng)客戶沒有提供文件化的要求時，組織應(yīng)在接受前對顧客要求進行確認。當(dāng)客戶要求變更時，組織應(yīng)確保相關(guān)的文件得到修改，并確保相關(guān)人員知曉此變更。

注：在一些情況下，如網(wǎng)絡(luò)銷售，對每個訂單進行一次正式的評審是不切實際的?？梢杂脤κ占嚓P(guān)的產(chǎn)品目錄或產(chǎn)品廣告材料進行評審的方式作為替代。

 

7.2.3 顧客溝通

組織應(yīng)確定并執(zhí)行在以下方面同客戶溝通的有效安排：

a.產(chǎn)品信息；

b.問詢、合同和訂單處理、包括修改；

c.顧客反饋包括顧客抱怨。

 

7.2.3.1 組織應(yīng)建立和保持一個文件反饋系統(tǒng)，為潛在的和實際的質(zhì)量問題提供早期預(yù)警，并便于客戶投入到CAPA系統(tǒng)中。

7.2.3.2 當(dāng)顧客要求時，組織應(yīng)在需要書面確認的變更批準前通知客戶并同其達成一致。建議應(yīng)及時溝通變更和所引入的雙方協(xié)商的變更過程。

推薦在組織和客戶間有一個包含對不符合所采取的措施的技術(shù)的/質(zhì)量保證協(xié)議的文件。

7.3 設(shè)計和開發(fā)

7.3.1 設(shè)計和開發(fā)策劃

組織應(yīng)策劃和控制產(chǎn)品的設(shè)計和開發(fā)。再設(shè)計和開發(fā)策劃時，組織應(yīng)確定：

a.         設(shè)計和開發(fā)階段；

b.         適用于每個設(shè)計和開發(fā)階段的評審、驗證和確認活動；

c.         設(shè)計和開發(fā)的職責(zé)和權(quán)限。

組織應(yīng)管理參與設(shè)計和開發(fā)的不同小組之間的接口，確保有效溝通和明確分配職責(zé)。

設(shè)計和開發(fā)進展過程中，適當(dāng)時應(yīng)更新策劃輸出。

 

7.3.1.1 組織應(yīng)實施關(guān)于設(shè)計和開發(fā)的文件化的程序。這些程序應(yīng)包括風(fēng)險評估、GMP決定和任何潛在的對顧客和最終患者的影響。

應(yīng)在組織和顧客間就設(shè)計和風(fēng)險評估的職責(zé)達成一致。

在設(shè)計和開發(fā)過程中，應(yīng)確保在最終在最終確定的產(chǎn)品規(guī)范/標準形成前驗證設(shè)計和開發(fā)的輸出是適當(dāng)?shù)摹?/span>

 

7.3.2 設(shè)計和開發(fā)輸入

應(yīng)確定與產(chǎn)品要求有關(guān)的輸入并保持記錄。輸入應(yīng)包括：

a.功能和性能的要求；

b.適用的法律法規(guī)要求；

c.適用時，以往類似的設(shè)計信息；

d.設(shè)計和開發(fā)必需的其他要求。

應(yīng)評審輸入的充分性。要求應(yīng)完整清楚，并且不能自相矛盾。

 

7.3.3 設(shè)計和開發(fā)輸出：

設(shè)計和開發(fā)輸出應(yīng)以依據(jù)設(shè)計和開發(fā)的輸入進行驗證的方式進行，并應(yīng)在放行前得到批準。設(shè)計和開發(fā)輸出應(yīng)：

a.滿足設(shè)計和開發(fā)輸入要求；

b.給出采購、生產(chǎn)和服務(wù)提供的適當(dāng)信息；

c.包含或引用產(chǎn)品接收標準；

d.規(guī)定產(chǎn)品安全和正常使用所必需的產(chǎn)品特征。

 

7.3.4 設(shè)計和開發(fā)評審：

在適當(dāng)?shù)碾A段，應(yīng)按照策劃安排，對設(shè)計和開發(fā)進行系統(tǒng)的評審。以便：

a.評審設(shè)計和開發(fā)結(jié)果滿足要求的能力；

b.識別任何問題并提出必要的措施。

參與評審者應(yīng)包括與被評審的設(shè)計和開發(fā)階段有關(guān)的職能部門的代表。應(yīng)保持評審結(jié)果和任何必要措施的記錄。

 

7.3.5 設(shè)計和開發(fā)驗證

應(yīng)按照策劃安排執(zhí)行確認，確保最終產(chǎn)品有能力滿足規(guī)定的使用要求或預(yù)期用途的要求，只要可行，應(yīng)在產(chǎn)品交付或?qū)嵤┲巴瓿纱_認。應(yīng)保持確認結(jié)果及任何必要措施的記錄。

 

7.3.6 設(shè)計和開發(fā)確認

應(yīng)按照策劃安排執(zhí)行確認，確保最終產(chǎn)品有能力滿足規(guī)定的使用要求或預(yù)期用途的要求，只要可行，應(yīng)在產(chǎn)品交付或?qū)嵤┲巴瓿纱_認。應(yīng)保持確認結(jié)果及任何必要措施的記錄。

 

7.3.7 設(shè)計和開發(fā)更改的控制

應(yīng)識別設(shè)計和開發(fā)更改，并保持記錄。適當(dāng)時應(yīng)評審、驗證和確認變更，并在實施前得到批準。應(yīng)評審包括評價更改對產(chǎn)品組成部分和已交付產(chǎn)品的影響。應(yīng)保持更改的評審結(jié)果及任何必要措施的記錄。

 

7.3.7.1 通告/通知

如組織直接向監(jiān)管當(dāng)局提供一個及時文件/主文件時，應(yīng)通知客戶任何影響提供的數(shù)據(jù)的變更。

 

7.3.7.2 設(shè)計變更

當(dāng)執(zhí)行變更時，應(yīng)對受影響的確認和文件進行評審和修改，適當(dāng)時，應(yīng)對人員進行再培訓(xùn)。

注1：設(shè)計和開發(fā)輸出可包括記錄（規(guī)范、生產(chǎn)程序、工程圖紙、工程和研究日志），和其他適當(dāng)?shù)挠涗洝?/span>

注2：機密的科學(xué)和技術(shù)信息可以以文檔的方式直接提供給監(jiān)管當(dāng)局，如技術(shù)文件和/或主文件。

 

7.4 采購

7.4.1 采購過程

組織應(yīng)確保采購的產(chǎn)品符合規(guī)定的采購要求。對供應(yīng)商和采購的產(chǎn)品的所采購控制類型和程度取決于采購產(chǎn)品對隨后的產(chǎn)品實現(xiàn)或成品的影響。組織應(yīng)根據(jù)供方按組織要求提供產(chǎn)品的能力評價和選擇供方。應(yīng)建立選擇的標準、評價和再評價機制。應(yīng)保持評價結(jié)果及產(chǎn)生的任何必要措施的記錄。

 

7.4.1.1 組織應(yīng)批準如下供方：

a.原料；

b.質(zhì)量關(guān)鍵過程助劑；

c.潔凈室內(nèi)使用的包裝材料。

7.4.1.2 組織應(yīng)在外包任何生產(chǎn)過程前通知客戶。

7.4.1.3 應(yīng)按照所設(shè)計的風(fēng)險程度控制所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的外包服務(wù)，包括原始來源、實驗室毒物、滅菌、校準服務(wù)和質(zhì)量服務(wù)、保養(yǎng)、清潔、運輸、害蟲控制和廢棄物承包商。

7.4.1.4 應(yīng)把提供建議的顧問看做供應(yīng)商。

7.4.1.5 質(zhì)量關(guān)鍵材料和服務(wù)應(yīng)由質(zhì)量部門或其指定的人員批準。

7.4.1.6 組織應(yīng)評價和記錄執(zhí)行質(zhì)量關(guān)鍵活動的實驗室的能力。組織應(yīng)僅使用合格的實驗室。

7.4.1.7 如外包滅菌過程，組織應(yīng)確保此過程符合7.5.1和7.5.2的要求。

7.4.1.8 應(yīng)按照變更控制實施質(zhì)量關(guān)鍵原料來源的變更即更換供方。

 

7.4.2 采購信息

采購信息應(yīng)描述擬采購的產(chǎn)品，適當(dāng)時應(yīng)包括：

a.產(chǎn)品、程序、過程和設(shè)備的批準要求；

b.人員資質(zhì)的要求；

c. QMS的要求。

組織應(yīng)確保在同供應(yīng)商溝通前應(yīng)有組后的指定的采購要求。

7.4.2.1 根據(jù)7.5.3中給出的可追溯的要求，組織應(yīng)保留采購信息，例如 文件和記錄

 

7.4.3 采購產(chǎn)品的驗證

組織應(yīng)建立和執(zhí)行檢驗或其他必要的活動以確保：采購的產(chǎn)品滿足規(guī)定的采購要求。當(dāng)組織或其客戶擬在供方的現(xiàn)場實施驗證時，組織應(yīng)在采購信息中對擬采用的驗證安排和產(chǎn)品放行的方法進行規(guī)定。

 

7.4.3.1 在放行使用前，應(yīng)對來料進行檢疫。

注：在例外情況下，可以使用測試中的材料，但應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)牡胤教峁┳詣臃乐构收系难b置，知道這些材料的狀態(tài)得到確認前避免放行包藥材。

7.4.3.2 應(yīng)保持記錄（4.2.4）

7.4.3.3 應(yīng)按照取樣方法要求實施取樣活動，所使用的方法、程序、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)以避免污染的方式設(shè)計。

 

7.5 產(chǎn)品和服務(wù)提供

7.5.1 產(chǎn)品和服務(wù)提供的控制

組織應(yīng)在可控的條件下策劃和執(zhí)行生產(chǎn)和服務(wù)提供。適用時，如下：

a.獲得產(chǎn)品特征描述的信息；

b.必要時，獲得操作指導(dǎo)書；

c.使用合適的設(shè)備；

d.獲得和使用監(jiān)視和測量儀器；

e.執(zhí)行監(jiān)視和測量；

f.實施放行、交付和交付后活動。

g.考慮所涉及的制造過程的日期定義。

h.為避免差錯，應(yīng)特別注意標記、貼標和包裝操作。

i.一個定義過程偏差管理的文件化的程序。應(yīng)調(diào)查質(zhì)量關(guān)鍵偏差，并記錄結(jié)果。

 

7.5.1.1 產(chǎn)品潔凈度和污染控制

7.5.1.1.1 組織應(yīng)建立并保持對藥包材文件化的要求和程序，以避免對設(shè)備或產(chǎn)品的污染。任何材料或過程助劑的潛在風(fēng)險可能會對患者安全帶來風(fēng)險，應(yīng)對評價如TSE（傳染性海綿腦?。?。

 

7.5.1.1.2 所有在潔凈區(qū)域或控制區(qū)域的生產(chǎn)過程，包含環(huán)境控制、生產(chǎn)、過程控制和包裝應(yīng)遵從規(guī)定的區(qū)域條件和操作標準。潔凈室應(yīng)有氣鎖裝置。

7.5.1.1.3 在控制的環(huán)境條件下的生產(chǎn)過程應(yīng)在組織和客戶間達成一致。

7.5.1.1.4組織也應(yīng)建立文件化的清潔要求，當(dāng)

a.藥包材由組織在滅菌前和或使用前清潔；

b.以無菌方式提供的藥包材和其清潔度對使用有顯著作用的；

c.在產(chǎn)品制造過程中被移除的過程試劑。

7.5.1.1.5 應(yīng)識別儲存容器和他們伴隨的歧管、灌裝和卸載管線。

7.5.1.1.6 在卸載大容量容器前應(yīng)特別注意如身份、安全、清潔度等的控制。

7.5.1.1.7 應(yīng)建立藥包材生產(chǎn)設(shè)備的清潔程序。應(yīng)保持關(guān)鍵設(shè)備的清潔記錄。

7.5.1.1.8 應(yīng)對生產(chǎn)設(shè)備/區(qū)域的容量和清潔狀態(tài)進行識別。

7.5.1.1.9 一些材料的制造過程中會加入返工料，如玻璃、鋁、紙、熱塑性塑料。應(yīng)同客戶就返工參數(shù)達成一致。

7.5.1.1.10 除非客戶同意，熱塑性塑料可再研磨并再使用到藥包材中。

7.5.1.1.11 在批與批之間進行清場檢查，已移除所有下批生產(chǎn)沒有要求的物料和文件。應(yīng)記錄此活動。

 

7.5.1.2 變更控制

7.5.1.2.1 組織應(yīng)執(zhí)行一個有效的過程并高效的控制變更，確保不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響和滿足相關(guān)方的需要和期望。

7.5.1.2.2 應(yīng)識別、記錄、評價、審核和控制變更，以了解對其他過程所造成的影響。

7.5.1.2.3 應(yīng)確定變更起始審核好批準的職責(zé)和批準的職責(zé)，以維持控制。

 

7.5.1.3 對于無菌藥包材的特殊要求

組織應(yīng)保持每一個滅菌批的滅菌過程記錄。記錄應(yīng)能追溯到每個滅菌批。

 

7.5.2 產(chǎn)品和服務(wù)提供過程的確認

當(dāng)生產(chǎn)和服務(wù)提供的過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量進行驗證，使問題在產(chǎn)品使用后或服務(wù)交付后才顯現(xiàn)時，組織以逆光對任何這樣的過程實施確認。應(yīng)確認證明這些過程能達到策劃的結(jié)果。適當(dāng)時，組織應(yīng)對這些過程建立如下安排：

a.用來審核和批準這些過程所規(guī)定的標準；

b.設(shè)備和人員資質(zhì)的鑒定；

c.特定方法和程序的使用；

d.記錄的要求；e.再確認。

 

7.5.2.1 組織應(yīng)識別關(guān)鍵質(zhì)量過程，即影響藥包材的過程。對任何其結(jié)果不能后續(xù)的監(jiān)視和測量證實的過程都應(yīng)該控制，并以確認和文件化的方式證明。

7.5.2.2 應(yīng)用風(fēng)險評估確定關(guān)鍵質(zhì)量過程，并確定所需要的確認工作的程度，以證明對這些過程的控制。風(fēng)險分析應(yīng)與產(chǎn)品質(zhì)量特征有關(guān)。

7.5.2.3 應(yīng)按照風(fēng)險評估文件對制造藥包材的技術(shù)系統(tǒng)，如設(shè)備產(chǎn)線、結(jié)構(gòu)的生產(chǎn)元件等進行驗證和/或確認。

7.5.2.4 當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施設(shè)備和過程的重大變更發(fā)生時應(yīng)進行驗證和/或確認。

注：確認過程的變更控制是組織變更控制方針的一部分。

7.5.2.5 適當(dāng)時，對個別產(chǎn)品確認應(yīng)按同客戶所達成的協(xié)議實施。

7.5.2.6 應(yīng)記錄確認結(jié)果。并保持在設(shè)備和過程的整個生命周期內(nèi)的和退役后兩年，或同客戶達成一致的時間內(nèi)的確認記錄。

7.5.2.7 關(guān)鍵質(zhì)量過程所用的軟件，功能測試，驗證其追溯性，應(yīng)保留足夠傳輸準確性和保持數(shù)據(jù)，并在適當(dāng)?shù)臈l件下。應(yīng)檢查系統(tǒng)，如輸入正確和不正確的數(shù)據(jù)，以檢查可追溯性、傳輸準確度和數(shù)據(jù)或記錄的保持。

7.5.2.8 應(yīng)檢查并記錄

7.5.2.9 應(yīng)安全的保存電子記錄，避免丟失和意外損壞，并以可以再現(xiàn)的方式保存。不能實現(xiàn)，應(yīng)保存到硬件退役兩年后或與客戶協(xié)商一致的期限。

注：更進一步的關(guān)于數(shù)據(jù)安全、管理和軟件確認的細節(jié)，請見IEC 60601-1-1-4，the GAMPGuide and CFR 21 PART 11.

7.5.2.10如外包任何關(guān)鍵質(zhì)量過程，組織應(yīng)確保過程符合此ISO的要求。

如有無菌要求，組織應(yīng)建立文件化的關(guān)于滅菌過程的程序，并在初始使用前對其進行確認。應(yīng)保持此記錄。請見ISO11135 or ISO 11137

7.5.2.11 如有無菌要求，組織應(yīng)使藥包材按照一個驗證過的滅菌過程進行滅菌，并記錄所有的滅菌參數(shù)。如外包此過程，組織應(yīng)確保過程符合此ISO的要求。請見ISO14937:2000.

 

7.5.3 標識和可追溯性

適當(dāng)時，組織應(yīng)在產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程中用適宜的方法識別產(chǎn)品。組織應(yīng)識別產(chǎn)品狀態(tài)關(guān)于監(jiān)視和測量方面的要求，在有可追溯要求的場合，組織應(yīng)控制和記錄產(chǎn)品唯一性標識。

注：在一些行業(yè)，技術(shù)狀態(tài)管理是標示和可追溯性的一種方法。

 

7.5.3.1組織應(yīng)建立和保持一個追溯所有產(chǎn)品從原材料到產(chǎn)品實現(xiàn)的系統(tǒng)，并依據(jù)風(fēng)險評估規(guī)定要實施追溯的程度和要求。

 

7.5.3.2 應(yīng)以一個獨一無二的批或身份證明來識別批記錄。

7.5.3.3 應(yīng)按照制造操作的先后順序保持關(guān)鍵質(zhì)量設(shè)備的使用記錄，包括清潔和保養(yǎng)活動的記錄。應(yīng)文件化保養(yǎng)活動并可追溯到特定的制造操作的工序或設(shè)備。

7.5.3.4 組織應(yīng)建立和保持文件化的程序，以確保退回組織的藥包材始終得到識別和同正常生產(chǎn)加以區(qū)別，如特別要求的返工。

 

7.5.4 顧客財產(chǎn)

組織應(yīng)愛護在組織控制下的或正被組織使用的顧客財產(chǎn)。組織應(yīng)是別、驗證和維護供其使用的或組成產(chǎn)品一部分的顧客財產(chǎn)。如任何顧客財產(chǎn)丟失、損壞或者其他的不適合使用的情況發(fā)生時，組織應(yīng)向顧客報告并保持記錄。

注：顧客財產(chǎn)包括只是產(chǎn)權(quán)。

 

7.5.5 產(chǎn)品防護

組織應(yīng)在內(nèi)部處理和交付到預(yù)定的地點期間或其提供防護，以保持產(chǎn)品的符合性。應(yīng)標識、搬運、包裝、貯存和保護產(chǎn)品。防護也應(yīng)用到產(chǎn)品的組成部分。

 

7.5.5.1 組織應(yīng)建立和保持一個系統(tǒng)，用來控制將要到期的產(chǎn)品或是有特殊儲存條件的產(chǎn)品。應(yīng)控制并記錄此特殊儲存條件。應(yīng)證明貨架期的合理性。

7.5.5.2 產(chǎn)品被清晰識別、隔離、和安全的儲存，并免于外來物質(zhì)的侵害或污染。用于生產(chǎn)和容納產(chǎn)品的包材應(yīng)清潔、適宜。應(yīng)有適當(dāng)?shù)奈募S同產(chǎn)品一起交付。文件交付應(yīng)以逐批的形式進行，即每批產(chǎn)品都應(yīng)有如產(chǎn)品報告之類的文件證明信息隨產(chǎn)品一同交付。

7.5.5.3 如重復(fù)使用包裝容器，應(yīng)撕去或破壞原有的標簽。應(yīng)按照一個文件化的程序確認容器的清潔度或證實其清潔。

7.5.5.4 如要求，影子啊標簽上寫明并遵守任何特殊的運輸或儲存條件。

 

7.6、監(jiān)視和測量設(shè)備的控制

組織應(yīng)確定所要采取的監(jiān)視和測量及所需的監(jiān)視和測量設(shè)備，為產(chǎn)品符合確定的要求提供證據(jù)。組織應(yīng)建立確保監(jiān)視和測量能被執(zhí)行并以與監(jiān)視和測量要求一致的方式實施。為確保有效的結(jié)果，測量設(shè)備應(yīng)具備:

 a. 依據(jù)可好、追溯到國際或國家測量標準的測量標準周期性或在使用前校準或檢定，如果沒有合適的標準可用，應(yīng)記錄所使用的依據(jù)

b.需要時調(diào)整或再調(diào)整。

c.標識，使已校驗的狀態(tài)得到確定;

d.防止造成測量結(jié)果無效的調(diào)整發(fā)生；

e.使在搬運、維護和貯存期間免受損壞和失效。

此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)設(shè)備不符合要求時。組織應(yīng)評價并記錄以往測量結(jié)果的有效性。組織應(yīng)對受影響的設(shè)備和產(chǎn)品采取適當(dāng)?shù)拇胧?。?yīng)保持校準和檢定結(jié)果的記錄。當(dāng)計算機軟件用于規(guī)定的監(jiān)視和測量時，應(yīng)確認其滿足與其應(yīng)有的能力。此確認活動應(yīng)在使用前進行，并在需要時進行再確認。

 

7.6.1 應(yīng)規(guī)律的記錄對自動化設(shè)備的挑戰(zhàn)性測試，以證實其持續(xù)的功能性，如100%影響檢查系統(tǒng)和條碼閱讀器。

7.6.2當(dāng)客戶代表要求時，應(yīng)使與客戶產(chǎn)品有關(guān)的生產(chǎn)和控制數(shù)據(jù)有用，用來證實生產(chǎn)過程、在線和最終控制和測試設(shè)備功能可以勝任。

7.6.3應(yīng)校準用來確定接受關(guān)鍵質(zhì)量原材料、中間品/在線品或成品的測試設(shè)備，并對其執(zhí)行的測試進行額外確認。

 

8 測量、分析和改進

8.1 通則

組織應(yīng)策劃并執(zhí)行監(jiān)視、測量、分析和改進所需的過程：

a.證明產(chǎn)品符合性;

b.確保QMS符合性

c.持續(xù)改進QMS的有效性。

應(yīng)包括關(guān)于所采用的方法及其應(yīng)用的程度的確定，包括統(tǒng)計技術(shù)在內(nèi)。

 

8.2 監(jiān)視和測量

8.2.1 顧客滿意

作為QMS績效測量的一方面。組織應(yīng)監(jiān)視客戶關(guān)于組織是否滿足其要求的感受方面的信息。應(yīng)規(guī)定獲得和使用這類信息的方法。

 

8.2.2 內(nèi)審

組織應(yīng)按期執(zhí)行內(nèi)審，以確定QMS是否：

a.符合策劃的安排、此ISO標準和QMS要求;

b.是否有效的執(zhí)行和保持。

應(yīng)策劃一個審核方案，需考慮擬審核的過程和區(qū)域的狀況和重要性，以及以往審核的結(jié)果。應(yīng)規(guī)定審核標準、范圍、頻率和方法。審核員的選擇和審核過程應(yīng)確?？陀^公正。審核員不應(yīng)審核自己的本職工作。

應(yīng)在一個文件化的程序中審核策劃、實施、結(jié)果報告及記錄保持的職責(zé)和要求。

被審核區(qū)域的管理者應(yīng)確保及時采取必要的糾正預(yù)防措施，以消除所發(fā)現(xiàn)的不合格及其原因。后續(xù)措施包括對所采取行動的驗證和驗證結(jié)果的報告。

注：詳見ISO 10011-1，ISO 10011-2 和ISO 10011-3.

 

8.2.3 過程的監(jiān)視和測量

組織應(yīng)應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒ūO(jiān)視，并在適當(dāng)?shù)牡胤?，測量QMS的過程。這些方法應(yīng)證明過程滿足策劃結(jié)果的能力。適當(dāng)時，當(dāng)策劃的結(jié)果未達到時，應(yīng)采取改正和糾正措施，以確保產(chǎn)品符合性。

 

8.2.3.1 質(zhì)量部門應(yīng)確保質(zhì)量關(guān)鍵偏差得到調(diào)查、解決并文件記錄。

 

8.2.4 產(chǎn)品的監(jiān)視和測量

組織應(yīng)監(jiān)視和測量產(chǎn)品特征，在策劃的安排沒有得到滿意的完成前不應(yīng)開始產(chǎn)品釋放和服務(wù)交付，除非有關(guān)部門另有批準除外，適當(dāng)時，可以是客戶。

 

8.2.4.1 OOS結(jié)果調(diào)查

應(yīng)按照一個文件化的程序?qū)θ魏?/span>OOS結(jié)果實施調(diào)查，并記錄調(diào)查結(jié)果。

8.2.4.2 來料檢驗和測試

應(yīng)建立和保持所有要使用的材料的要求。應(yīng)檢驗或驗證滿足規(guī)定要求。

 

8.2.4.3 過程控制

8.2.4.3.1 組織應(yīng)在生產(chǎn)過程中，按照文件要求檢驗和試驗/測試產(chǎn)品。

8.2.4.3.2 應(yīng)規(guī)定取樣程序，確保所取的樣品具有代表性。如將樣品轉(zhuǎn)移到同生產(chǎn)區(qū)域分開的地點測試，應(yīng)不歸還此樣品。

8.2.4.3.3 在設(shè)備故障后或非預(yù)期的干擾導(dǎo)致生產(chǎn)中斷時，應(yīng)執(zhí)行額外的在線控制活動。

 

8.2.4.4 成品檢驗/檢查

如要求成品檢驗，應(yīng)在產(chǎn)品放行前完成。

注：成品檢驗可不包括所有的規(guī)格參數(shù)。

8.2.4.5 留樣

應(yīng)按照組織和/或顧客的要求留樣

8.2.4.6 批放行

以批放行為目的，對批文件進行的審核。

 

8.3 不合格品控制

組織應(yīng)確保不符合要求的產(chǎn)品得到識別和控制，避免非預(yù)期使用和交付。應(yīng)在一個文件化的程序中確定控制和有關(guān)的處理不符合產(chǎn)品的職責(zé)和權(quán)限。組織應(yīng)以下列一種或多種方法處理不合格品：

A 采取措施消除已檢測到的不合格

B 有關(guān)人員批準其讓步使用、放行或接收，適用時，由客戶提出

C 采取措施排除其原預(yù)期使用或應(yīng)用。

應(yīng)保持不符合的特性和任何隨后采取的行動記錄，包括所采取的讓步的記錄。

當(dāng)不合格產(chǎn)品得到糾正，應(yīng)進行在驗證以證明符合要求。

當(dāng)產(chǎn)品在交付或使用后被檢測出不符合，組織應(yīng)采取與不符合所產(chǎn)生的影響或潛在影響程度相當(dāng)?shù)拇胧?/span>

 

8.3.1 應(yīng)以待驗方式等待不合格物料或產(chǎn)品的糾正或其他措施的決定。如果考慮通過在加工或修復(fù)的方式，應(yīng)對在加工對產(chǎn)品產(chǎn)生的不利影響進行風(fēng)險評估并記錄。

8.3.2 在加工和再處理應(yīng)按照文件化的程序執(zhí)行。在加工應(yīng)征得客戶同意。

8.3.3 假如藥包材實在潔凈條件下生產(chǎn)的，在加工應(yīng)在相同條件下進行。

8.3.4 任何放行不合格品的建議應(yīng)通過備有文件證明的讓步接收方式實施，并經(jīng)過客戶認可。

8.3.5 對拒收的藥包材應(yīng)按照文件化的程序進行處置或銷毀。

 

8.4 數(shù)據(jù)分析

組織應(yīng)確定、收集和分析適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，證明QMS的適宜性和有效性，評價實施持續(xù)改進QMS有效性的可能性。數(shù)據(jù)應(yīng)包括監(jiān)視和測量的結(jié)果和其他相關(guān)的來源。數(shù)據(jù)分析應(yīng)提供以下方面有關(guān)的信息

A 客戶滿意度

B 產(chǎn)品符合性

C過程和產(chǎn)品的特征和趨勢，包括采取預(yù)防措施的機會

D供方

 

8.4.1 組織應(yīng)建立和維護文件化的程序（包括對數(shù)據(jù)分析的要求），確定存在的或潛在的不合格原因或其他質(zhì)量問題。

 

8.5 改進

8.5.1 持續(xù)改進

組織應(yīng)通過使用質(zhì)量方針、目標、審核結(jié)果、數(shù)據(jù)分析、糾正和預(yù)防措施和管理評審，持續(xù)改進其QMS有效性。

 

8.5.1.1 作為持續(xù)改進的一部分而提出的變更應(yīng)應(yīng)從屬于風(fēng)險管理。

 

8.5.2 糾正措施

組織應(yīng)采取措施消除不合格發(fā)生的原因，阻止不合格在發(fā)生。糾正預(yù)防應(yīng)同不合格所產(chǎn)生的影響程度相適應(yīng)。應(yīng)建立一個文件化的程序來確定以下要求

A 審核不合格（包括客戶抱怨）
B 確定不合格的原因

C 評價確保不合格不再發(fā)生需要采取的措施

D 確實和執(zhí)行需要的行動

E 記錄采取的措施的結(jié)果

F 評審所采取的糾正措施。

 

8.5.2.1 組織應(yīng)以及時調(diào)查所有的客戶投訴并溝通確定所有針對生產(chǎn)和生產(chǎn)相關(guān)的糾正措施。糾正措施應(yīng)盡快實施并確定時間表。應(yīng)保持調(diào)查記錄。

 

8.5.2.2 客戶投訴沒有隨后的糾正和/或預(yù)防措施時應(yīng)說明理由并記錄。

 

8.5.3 預(yù)防措施

組織應(yīng)確定消除潛在不合格原因的措施，避免不合格發(fā)生。預(yù)防措施應(yīng)與潛在問題的影響程度相適應(yīng)。應(yīng)建立一個文件化的程序來確定如下要求

A 確定潛在不合格及其原因

B 評價預(yù)防不合格發(fā)生的措施的需求

C 確定和實事需要的措施

D 記錄所采取的措施的結(jié)果

E 評審所采取的預(yù)防措施。